원발 쓸개관 간경화

3. 역학

원발 쓸개관 간경화(PBC)는 여성에게 훨씬 더 흔하게 발생하는 질환으로, 환자의 남녀 성비는 최소 9:1에 달한다.^[69][49][50] 주로 중년 여성에게서 많이 나타나며^[65], 발병 연령은 보통 30세에서 60세 사이이고 50대에 발병률이 가장 높다.^[49][50] 15세나 93세에 진단된 사례도 보고된 바 있으며, 45세 이상 여성의 경우 유병률이 800명 중 1명 이상으로 추정되기도 한다.

역학 연구에 따르면, 연간 발병률은 인구 10만 명당 0.33~5.8건, 유병률은 인구 10만 명당 1.9~40.2건으로 보고된다.^[49][50] 특히 유병률은 지난 수십 년간 증가하는 추세를 보였는데, 이는 진단 기술의 발전, 질병에 대한 인식 증가, 환자 등록 시스템의 디지털화, 그리고 생존율 향상 등이 복합적으로 작용한 결과로 보인다.^[49][50]

이 질환은 전 세계적으로 보고되지만, 북아메리카와 북유럽 지역에서 발병률과 유병률이 가장 높게 나타난다.^[49][50] 미국과 영국의 일부 지역에서는 유병률이 4,000명 중 1명에 이를 정도로 높게 추정되는데, 이는 남아메리카나 아프리카 지역보다 훨씬 흔한 수준이다. 이러한 차이가 실제 지역 및 인종 간의 유병률 차이인지, 아니면 단순히 해당 지역에서의 질병 인지도가 높고 연구가 더 활발하기 때문인지는 명확하지 않다.^[49][50] 또한, 적도에서 멀리 떨어진 고위도 지역에서 PBC 발병률이 더 높다는 보고도 있는데, 이는 다발성 경화증에서 관찰되는 역학적 패턴과 유사하다.^[52]

PBC는 자가면역 질환에서 여성이 우세하게 나타나는 대표적인 예로 꼽힌다. 대규모 연구에서도 여성 대 남성 비율이 최대 9:1로 확인되었으나, 최근 일부 연구에서는 남성 유병률이 증가하고 있다는 결과도 제시되고 있다.^[51] 이러한 성별 차이의 원인으로는 성 염색체 이상이 관련 있을 수 있다는 주장이 제기된다. 여성 환자에게서는 X 염색체 단염색체증(monosomy X)이, 남성 환자에게서는 Y 염색체 소실이 더 많이 관찰되었는데, 이는 여성이 PBC에 더 취약한 이유를 설명하는 데 도움이 될 수 있다.^[51]

가족력도 중요한 위험 요인으로 간주된다. 1차 친족(부모, 자녀, 형제자매)의 경우 일반인에 비해 PBC 발병 위험이 최대 500배까지 증가할 수 있다. 다만, 이러한 높은 위험도가 같은 세대의 형제자매에게 더 큰지, 아니면 다음 세대인 자녀에게 더 큰지에 대해서는 아직 논란이 있다.^[69]

많은 PBC 환자에게서 자가항체 중 하나인 항미토콘드리아 항체(AMA)가 양성으로 나타난다.^[65]

4. 원인

원발 쓸개관 간경화의 정확한 원인은 아직 밝혀지지 않았지만, 연구 결과에 따르면 면역 기능 문제로 발생하는 자가면역질환으로 여겨진다. 이 질환은 간의 작은 쓸개관(담관)이 점진적으로 파괴되는 특징을 가지며, 초기에는 소엽내 담관과 헤링관(간내 소관)이 영향을 받는다.

질병의 면역학적 근거는 여러 지표를 통해 뒷받침된다. 환자의 90% 이상에서 항미토콘드리아 항체(AMA)가 발견되는데, 이 항체는 미토콘드리아 내부에 있는 효소 복합체인 피루브산 탈수소 효소 복합체(PDC-E2)에 반응한다. AMA가 음성으로 나오는 환자들도 더 민감한 검사 방법을 사용하면 양성으로 나타나는 경우가 많다.^[10] 또한, 면역 관용의 실패, 특히 PDC-E2에 대한 면역 관용 실패가 주요 원인으로 지목된다. 이 과정에서 세포 사멸체(아포토프) 형태로 항원이 방출되어 특정 부위에 면역 반응이 집중될 수 있다.^[24] 자가 반응성은 PDC-E2 외에도 gp210이나 p62 같은 핵공 단백질에서도 나타날 수 있으며, 특히 gp210은 항체가 양성인 환자의 담관에서 발현이 증가하고 질병의 예후와 관련될 수 있다.^[25]

유전적 소인 역시 중요한 요인으로 고려되어 왔다. 가족 내에서 원발 쓸개관 간경화 환자가 발생하거나, 일란성 쌍둥이가 함께 질병을 앓는 경우(일치성), 그리고 다른 자가면역 질환과의 연관성 등이 이를 뒷받침한다. 2009년 캐나다 연구팀이 발표한 최초의 원발 쓸개관 간경화 관련 전장 유전체 연관성 연구(GWAS) 결과에 따르면, HLA 영역 외에도 IL12 신호 전달 경로에 관련된 유전자, 특히 IL12A와 IL12RB2의 다형성이 질병 발생에 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다.^[14][15] 이후 2012년의 두 독립적인 연구를 통해 관련된 유전체 영역은 총 26개로 늘어났으며, 이 중에는 사이토카인 조절에 관여하는 ''TYK2'', ''SH2B3'', ''TNFSF11'' 등의 유전자들이 포함되었다.^[16][17] 또한 2,000명 이상의 환자를 대상으로 한 연구에서는 ''POGLUT1'' 유전자가 질병과 관련 있음이 확인되었으며, 이 유전자는 소포체 O-글루코실트랜스퍼라제 단백질과 관련된다.^[18]

환경적 요인으로는 특정 세균과의 연관성이 제기되었다. 그람 음성 알파프로테오박테리아의 일종인 ''Novosphingobium aromaticivorans''^[19]가 이 질환과 관련이 있으며, 여러 연구에서 이 세균이 발병 원인일 수 있음을 시사한다.^[20][21][22] 이는 박테리아 단백질과 인체 간세포의 미토콘드리아 단백질 간의 교차 반응 때문일 것으로 추정된다. 또한, ''CD101'' 유전자도 질병에 대한 감수성에 영향을 미칠 수 있다.^[23]

원발 쓸개관 간경화 환자는 다른 자가면역질환을 함께 앓는 경우가 많다. 이는 유전적 및 면역학적 이상을 공유하기 때문일 수 있다.^[11] 흔히 동반되는 질환으로는 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 류마티스 관절염, 루푸스, 갑상선 기능 저하증, 체강 질병 등이 있으며, 이 외에도 류마티스, 내분비, 위장, 폐, 피부 관련 자가면역 질환이 나타날 수 있다.^[12][13]

5. 징후와 증상

원발 쓸개관 간경화(PBC) 환자는 다양한 증상을 경험할 수 있다. 가장 흔한 증상 중 하나는 피로로, 환자의 약 80%가 경험한다. 이 피로는 특정한 원인이 밝혀지지 않았으며 삶의 질에 큰 영향을 줄 수 있다. 우울증, 갑상선 기능 저하증, 빈혈, 비만, 약물 부작용 등 피로를 유발하거나 악화시키는 다른 질환이 있는지 확인하고 치료하는 것이 중요하다. 피부나 눈이 건조해지는 증상도 흔하다.

피부 가려움증(소양증)은 환자의 20~70%에서 나타나며^[8], 질병의 초기부터 말기까지 어느 단계에서든 발생할 수 있다. 주로 손과 발이 가렵다고 알려져 있지만, 두피, 얼굴, 등 다른 부위에서도 가려움증을 느낄 수 있다. 가려움증의 정도는 보통 경미하거나 중간 정도이며, 따끔거리거나 벌레가 기어가는 듯한 느낌, 또는 타는 듯한 느낌으로 나타날 수 있다. 간 기능 검사가 정상이더라도 가려움증이 나타날 수 있으며, 병의 진행 정도와 반드시 비례하지는 않는다. 오히려 병이 진행됨에 따라 가려움증이 나아지거나 사라지기도 한다. 가려움증은 삶의 질과 밤잠에 영향을 미치며 피로와도 관련이 있다. 드물게는 매우 심해서 약물 치료에 반응하지 않아 간 이식이 필요할 수도 있다. 가려움증은 간헐적으로 나타나며 밤에 더 심해지고 여름에는 다소 완화되는 특징을 보인다.

질병이 더 진행되면 혈중 빌리루빈 수치가 높아져 황달(눈과 피부가 노랗게 변하는 증상)이 나타날 수 있다.^[8] 또한, 콜레스테롤 수치가 높아지면서 눈꺼풀 주변 피부 등에 콜레스테롤이 쌓여 생기는 황색종(특히 안검황색종)이 나타나기도 한다.^[9]

PBC는 골밀도를 감소시켜 골다공증이나 골절의 위험을 높인다.^[8]

결국 PBC는 간경변으로 진행될 수 있으며, 이는 문맥압항진증을 유발하고 다음과 같은 합병증이 발생할 수 있다.

• 복부에 물이 차는 복수
• 비장이 커지는 비장비대증
• 식도의 혈관이 부풀어 오르는 식도정맥류
• 심한 경우 의식 변화나 혼수 상태를 유발하는 간성뇌증

• 증상성 PBC (symptomatic PBC: sPBC): 황달, 가려움증, 피로감 등의 증상이 나타나는 경우
• 무증상성 PBC (asymptomatic PBC: aPBC): 뚜렷한 증상 없이 검사상 이상으로 발견되는 경우

6. 진단

원발 쓸개관 간경화를 진단할 때는 증상이 유사한 자가면역간염이나 원발 경화 쓸개관염(PSC)과의 구별이 필요하다.^[9]

진단은 주로 혈액 검사를 통해 이루어진다. 확정적인 진단의 근거는 다음과 같다.

• '''간 기능 검사 이상''': 일반적으로 간 효소 수치 이상이 나타난다. 질병 초기에는 알칼리성 인산가수분해효소(ALP)와 감마 글루타밀 펩티드전이효소(γ-GTP) 수치가 특징적으로 상승하며,^[9] 아미노전이효소(AST/ALT) 수치도 상승할 수 있다. 질병이 진행되면 황달을 의미하는 빌리루빈 수치도 증가한다.
• '''항미토콘드리아 항체(AMA)''': PBC의 특징적인 혈청학적 표지자로, 환자의 90~95%에서 발견된다.^[9] 특히 미토콘드리아의 피루브산 탈수소 효소 복합체(PDC-E2)에 대한 항체(AMA-M2)가 중요하다.^[9] AMA 음성으로 나타나더라도, 더 민감한 검사법을 사용하면 항체가 발견되는 경우도 있다.^[10]

• 항핵항체(ANA): 약 30%의 환자에서 발견되며, 진단 자체보다는 예후 평가에 도움이 될 수 있다. 특정 패턴(예: 항중심체 항체, 항핵막공 항체)은 임상적 의미를 가질 수 있다.
• 항-당단백질-210 항체(anti-gp210): 약 25~47%에서 발견되며, 말기 간부전으로의 진행과 관련이 있을 수 있다.^[26][27]
• 항-p62 항체: 항-gp210 항체와 유사하게 질병 진행과 관련될 수 있다.
• 항-중심체 항체: 문맥 고혈압 발생과 관련이 있는 것으로 알려져 있다.^[28]
• 항-Sp100 항체: 약 10%에서 발견된다.
• 항-np62 항체^[29]

• 질병의 진행 단계(섬유화 및 담관 소실 정도)를 평가할 때
• AMA가 음성이거나 자가면역간염, 비알코올성 지방간염 등 다른 간 질환의 동반이 의심될 때
• 진단이 불확실할 때
• 다른 간 외 동반 질환이 있을 때

7. 병리

원발 쓸개관 간경화의 핵심적인 병리 소견은 간 내 작은 쓸개관(담관)들의 만성적인 염증과 파괴이다.^[70] 이 염증은 고름을 형성하지 않는 비화농성 특징을 가지며, 주로 면역 세포인 림프구가 쓸개관 상피 내로 침투하여 공격함으로써 발생한다.^[30] 이러한 과정을 만성 비화농성 파괴성 담관염(chronic non-suppurative destructive cholangitis|CNSDC^eng)이라고도 부른다. 염증 반응의 결과로 쓸개관 주위에 상피양 육아종이 형성되기도 한다.^[70][30] 지속적인 쓸개관 손상은 섬유화(흉터)를 유발하고, 결국 간경화로 진행될 수 있다.^[30]

7. 1. 병기

• 담관의 염증: 상피 내 림프구가 특징이다.
• 담관 주위의 상피양 육아종.
• 담세관의 증식.
• 섬유화(흉터).

최근에는 Nakanuma의 새로운 시스템이 사용되기도 한다. 이 시스템은 질병의 단계를 섬유화, 담관 소실, 담즙 정체 특징(오르세인 양성 과립 침착)을 기반으로 평가하며, 괴사성 염증 활성 등급은 담관염 및 경계성 간염을 기반으로 한다. 오르세인 양성 과립의 축적은 PBC 간 전체에서 비교적 균일하게 발생하므로, Nakanuma 시스템을 사용한 병기 설정은 간 생검 시 표본 채취 위치에 따른 변동성 문제를 줄여 더 신뢰할 수 있는 장점이 있다.

과거에는 PBC의 진단 및 병기 설정을 위해 간 생검이 중요하게 여겨졌으나, 담관 병변과 섬유화가 간 전체에 걸쳐 불균등하게 분포한다는 증거가 밝혀지고, 자기공명 탄성조영술(MRE)이나 간섬유화스캔과 같은 비침습적 섬유화 측정 방법이 널리 이용 가능해지면서 간 생검의 선호도는 낮아졌다. 이로 인해 PBC 병기 설정을 위한 간 생검은 다소 과거의 방법이 되었다.

그러나 간 생검은 특정 상황에서는 여전히 유용하다. 주요 적응증은 다음과 같다.

• PBC 특이 항체가 없을 때 PBC 진단을 확인하는 경우이다.
• 자가면역 간염(AIH) 특징이 동반된 PBC(중첩 증후군) 진단을 확인하는 경우이다.
• 비알코올성 지방간염과 같이 다른 간 질환이 동반될 때 각 간 손상의 상대적 기여도를 평가하는 경우이다.
• 우르소데옥시콜산(UDCA) 치료에 대한 반응이 부적절한 환자에서 그 원인을 찾고 위험도를 평가하는 경우이다 (예: 이전에 의심하지 못했던 변이 증후군, 지방간염, 중등도 이상의 경계성 간염 식별).
• 항미토콘드리아 항체(AMA) 및 항핵 항체(ANA)와 같은 특이 항체가 음성인 담즙 정체 환자에서 사르코이드증, 소관 원발 경화성 담관염(PSC), 성인 특발성 담관 감소증과 같은 다른 질환을 감별하는 경우이다.

8. 치료

아직 알려진 완치법은 없으나, 약물 치료를 통해 병의 진행을 늦추어 많은 환자들이 정상적인 수명과 삶의 질을 유지할 수 있다. 치료는 주로 질병의 진행을 억제하고 증상을 조절하는 것을 목표로 한다.
약물 치료

• 우르소데옥시콜산(UDCA): 가장 널리 사용되는 1차 치료제이다.^[31][32] 이 약은 쓸개즙 정체를 줄이고 혈액 검사 결과를 개선하며,^[71] 간 조직의 악화를 늦추고 간 이식 없는 생존율을 향상시킨다.^[35][9] 또한 간 이식의 필요성을 줄이는 효과도 있다.^[31] UDCA는 웅담의 주성분이며, 대한민국 내에서는 대웅제약의 우루사 등이 시판되고 있다. 일반적으로 체중 1kg당 13~15mg의 용량으로 하루 두 번 나누어 복용하며,^[32][31] 치료 시작 후 몇 주 안에 간 기능 검사 수치가 개선되기 시작하여 6~9개월 후에 최대 효과를 보인다.^[31] 치료 효과는 1년 후 재평가하며, 보통 평생 복용해야 한다.^[32] 그러나 최대 40%의 환자는 UDCA 치료에 충분히 반응하지 않을 수 있다.^[31]
• 오베티콜산(OCA): UDCA에 반응하지 않거나 내약성이 없는 환자들을 위한 2차 치료제로 FDA의 승인을 받았다.^[31] OCA는 파네소이드 X 수용체 작용제로 담즙 흐름을 증가시킨다. 하루 5mg으로 시작하여 필요시 10mg으로 증량할 수 있으며, 가장 흔한 부작용은 가려움증이다.
• 피브레이트 (베자피브레이트, 페노피브레이트): 본래 고지혈증 치료제이지만, 담즙 정체를 개선하는 효과가 있어 UDCA에 반응하지 않는 환자에게 허가 외 치료로 고려될 수 있다.^[31] 베자피브레이트와 UDCA 병용 요법이 UDCA 단독 요법보다 간 기능 개선 효과가 유의미하게 높다는 보고가 있다.^[67] 단, 대상 부전 간경변 환자에게는 사용해서는 안 된다.^[31]
• 최신 승인 약물: 엘라피브라노르 (Iqirvo)는 2024년 6월,^[36] PPAR-델타 수용체 작용제인 셀라델파 (Livdelzi)는 2024년 8월에 미국에서 의약품으로 승인되었다.^[39][37][38]
• 기타 약물: 클로람부실, 콜키신, 사이클로스포린, 코르티코스테로이드, 아자티오프린, 말로틸레이트, 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트 모페틸, 페니실라민, 탈리도마이드를 포함한 여러 약물이 연구되었으나 단독 요법으로는 효과가 입증되지 않았다.^{[31][9][33][34]} 부데소나이드의 효과는 논란의 여지가 있다.^[31]

• 가려움증: 흔한 증상으로, 1차 치료는 담즙산을 결합하여 배출시키는 콜레스티라민, 콜레스티폴, 콜레세벨람과 같은 음이온 교환 수지를 사용한다.^[31] 이 약들은 담즙 분비를 원활하게 하는 효과도 있다.^[71] 이 약들은 흡수되지 않으며, 양전하를 띠고 있어 음전하를 띤 담즙산과 결합하여 장에서 제거를 촉진한다.^[31] 부작용으로 복부 팽만감이나 변비가 발생할 수 있다.^[31] 콜레스티라민은 UDCA 흡수에 영향을 줄 수 있으므로, UDCA 복용 1시간 전 또는 4시간 후에 복용해야 한다.^[31] 1차 치료에 반응하지 않으면 리팜피신, 날트렉손, 설트랄린 등을 고려할 수 있다.^[31] 리팜피신은 드물게 간 손상을 유발할 수 있고 약물 상호작용이 많으며,^[31][32] 날트렉손과 같은 오피오이드 길항제는 금단 증상과 유사한 반응을 일으킬 수 있어 저용량으로 시작하여 점진적으로 증량해야 한다.^[31]
• 피로감: 흔하지만 뚜렷한 치료법은 없다. 증상을 평가하고 악화 요인을 관리하며, 점진적인 운동 프로그램이 일부 환자에게 도움이 될 수 있다.

• 원발 쓸개관 간경화 환자는 쓸개즙 분비 장애로 지방 흡수가 어려워 칼슘과 지용성 비타민(A, D, E, K) 결핍이 발생할 수 있으므로, 필요시 보충이 권장된다.^[71][40][9]
• 골다공증 발병 위험이 일반인보다 높으므로, 정기적인 검사와 관리가 중요하다.^[41]

• 모든 간 질환과 마찬가지로 알코올 섭취는 금기시된다.^[71]

• 간경변으로 진행되어 간부전에 이르거나 증상이 심한 경우, 간 이식이 유일한 완치 방법이다.^[71] 원발 쓸개관 간경화 환자의 간 이식 성공률은 다른 간 질환에 비해 예후가 양호하며, 5년 생존율은 80-85%에 달한다.^[42][43]

9. 예후

혈청 빌리루빈 수치는 원발 쓸개관 간경화 환자의 예후를 판단하는 중요한 지표가 될 수 있다. 빌리루빈 수치에 따른 평균 생존 기간 예측은 다음과 같다.

우르소데옥시콜산(UDCA) 치료법의 도입은 질병의 양상과 경과를 크게 변화시켰다. 여러 임상 시험과 연구를 통해 UDCA가 간 기능 관련 생화학적 지표를 개선하고, 조직의 손상 진행을 늦추며, 환자의 생존율을 높이는 효과가 있음이 입증되었다.^[44]

특히 UDCA 치료에 대한 환자의 반응 정도는 장기적인 예후를 예측하는 데 중요하다. UDCA 치료를 통해 간 효소 수치가 정상 범위로 회복된 환자들, 특히 간경변이 없는 경우에는 일반 인구와 비슷한 수준의 생존율을 보인다.^[45] 반면, 치료 중에도 간 생화학적 지표가 계속 비정상적으로 나타나는 환자들은 생존율이 상당히 감소한다.

UDCA 반응을 평가하는 데 가장 중요한 두 지표는 알칼리성 인산가수분해효소(ALP)와 총 빌리루빈 수치이다. 하루 13mg/kg에서 15mg/kg의 UDCA를 6개월에서 24개월 동안 투여한 후, 빌리루빈, 트랜스아미네이스, ALP 수치의 변화를 바탕으로 UDCA 반응을 정량적, 정성적으로 정의하는 기준들이 개발되었다.^[46]

진단 시점에서 UDCA 치료에 대한 반응 가능성을 예측하여 환자의 위험도를 분류하는 것이 중요하다. 이를 통해 UDCA 치료 효과가 부족할 것으로 예상되는 환자를 미리 식별하고, 질병 경과에 긍정적인 영향을 줄 수 있는 2차 치료를 조기에 시작할 수 있다.^[47]

원발 쓸개관 간경화 환자는 일반인에 비해 간암 발병 위험이 높다. 특히 간세포암종(HCC)의 발생은 드물지만, 최근 대규모 연구에서는 12개월간의 UDCA 치료에도 반응이 부족했던 환자나 남성 환자에서 HCC 발병 위험이 증가하는 것으로 나타났다.

간 이식을 받은 환자의 경우, 5년 내 재발률은 약 18%이며, 10년 내 재발률은 최대 30%에 이를 수 있다. 하지만 어떤 요인이 질병 재발 위험을 높이는지에 대해서는 아직 명확히 밝혀진 바가 없다.^[72][48]

10. 관련 단체

• '''PBC 재단'''

• '''PBCers Organization'''

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